Nanoemulsion de liberación controlada de ibuprofeno con lecitina de soya

REVISTA QUÍMICA CENTRAL

Nanoemulsion de liberación controlada de ibuprofeno con lecitina de soya

Controlled release nano-emulsion with ibuprofen and soy lecithin

Pablo Bonilla

| Mariel Bonilla

Universidad Central del Ecuador, Ecuador

DOI: https://doi.org/10.29166/quimica.v7i2.3283 ISSN impresa 1390-5562

Creative commons NoComercial 4.0 Internacional fcq.quimica.central@uce.edu.ec

facultad de ciencias químicas química central

universidad central del ecuador 2021, vol 7(2), julio-diciembre, pp. 44-49

abstract

In the present work have been made O/W (oil in water) nano-emulsions using soy lecithin, water, and

blends of soy, canola, corn, and sunower oils. ese formulations were studied to determine their e-

ciency as drug delivery systems for lipophilic drugs. e nano-emulsions were composed of two phases:

the oil phase which contained an amount of model drug (Ibuprofen) on it, and the aqueous phase that

was distilled water. e surfactant used was food grade soy lecithin. e elaboration of the nano-emul-

sions was made using high energy methods of agitation such as vortex, ultra turrax homogenizer, and

point ultrasound. To characterize the nano-emulsions were used dynamic light scattering equipment

(DLS), which allows us to measure the size of the droplets. To determine the stability of the nano-emul-

sions were made measurements with optical microscopy and with an atomic force microscope (AFM).

rough the characterization, we determined the emulsions with major stability, and we proceed to make

the drug release tests in a dissolution apparatus coupled with an Ultraviolet-visible Spectrophotometer

to study the release kinetics of the pharmaceutical form.

resumen

En el presente trabajo se elaboraron nanoemulsiones de tipo O/W a partir de lecitina de soya, agua y

mezclas de aceites de soya, maíz, canola y girasol; estas formulaciones se estudiaron para determinar su

ecacia como medio de transporte de un fármaco lipofílico. Se solubilizó previamente la mayor cantidad

de fármaco modelo en la fase oleosa, para la fase acuosa se utilizó agua tipo I; como surfactante se utili-

zó lecitina de soya grado alimenticio. Para la elaboración de las nanoemulsiones se utilizaron métodos

de alta energía como agitación Vortex®, homogeneizador UltraTurrax® y ultrasonido. Para caracterizar

las nanoemulsiones se utilizó un equipo de dispersión de luz dinámica (DLS), el cual permitirá medir el

tamaño de gota, además para determinar la estabilidad se midió el potencial Z de la nanoemulsión, tam-

bién se realizaron observaciones al microscopio y determinación del tamaño de gota en el microscopio

de fuerza atómica (AFM). Se realizaron pruebas de liberación del fármaco en un equipo de disolución

acoplado con un espectrofotómetro UV-vis, que se utilizó para encontrar la cinética de liberación de la

forma farmacéutica elaborada comparándola con estándares comerciales. El ensayo de liberación de las

formulaciones permitió obtener aquélla que dio el mayor porcentaje de liberación del principio activo

con una cinética de liberación controlada.

introducción

Las nanoemulsiones son dispersiones líquido-líquido

que son cinéticamente estables, éstas tienen un tamaño

de gota del orden de los 100 nanómetros. Sus tamaños de

partícula pequeños permiten que exista mayor área de

supercie y que tengan mayor estabilidad.

(1, 2)

Las propiedades sicoquímicas que tienen efecto sobre

una nanoemulsión son:

1. velocidad de disolución en la formulación;

2. tamaño de partícula y cristalinidad del fármaco;

3. pH de la formulación y pKa del fármaco;

historial del artículo

Recepción: 31/08/2021

Aceptación: 15/12/2021

pal abras clave

Nanoemulsión, lecitina de soya,

liberación controlada, microscopio

fuerza atómica.

article history

Received: 31/08/2021

Accepted: 15/12/2021

key words

Nano-emulsion, soy lecithin, drug deli-

very system, atomic force microscopy.

Nanoemulsion de liberación controlada de ibuprofeno con lecitina de soya

4. lipolicidad del fármaco;

5. viscosidad de la formulación, afecta a la difusión

del fármaco hacia los tejidos.

Mediante procesos de alta energía como la cizalla obte-

nida por medios mecánicos se puede mejorar la estabili-

dad de los sistemas coloidales, a n de evitar el proceso

de maduración de Otswald. Este mecanismo depende

del grado de polidispersión de las gotas y de las interac-

ciones entre éstas.

a translucent oil in water emulsion (a

so-called ‘miniemulsion’

)

En el desarrollo de esta investi-

gación no solo se busca mejorar la estabilidad en la for-

mulación de una emulsión con un principio activo muy

insoluble como el ibuprofeno, sino también mejorar la

solubilidad del mismo dispersando dicho activo en una

matriz oleosa de aceites vegetales de los cuales el me-

jor resultado fue obtenido al dispersar en aceite de soya

ayudado de un tensioactivo de origen vegetal lecitina de

soya.

(5, 6

unpredictable plasma concentrations. Drugs can

be delivered in a controlled pattern over a long period

of time by the controlled or modied release drug de-

livery systems. ey include dosage forms for oral and

transdermal administration as well as injectable and im-

plantable systems. For most of drugs, oral route remains

as the most acceptable route of administration. Certain

molecules may have low oral bioavailability because of

solubility or permeability limitations. Development of

an extended release dosage form also requires reasonable

absorption throughout the gastro-intestinal tract (GIT

)

Cinética de liberación de fármacos

La concentración del fármaco depende de cinco proce-

sos: liberación, absorción, distribución, metabolismo y

eliminación.

(7)

parte experimental

MATERIALES Y REACTIVOS

Reactivos:

aceite de soya puro, donación empresa de aceites y

grasas, 10 ml;

lecitina de soya grado alimenticio, compra comercial

5 gramos;

ibuprofeno en polvo del 99,7% de pureza, donación

empresa farmacéutica, 1 gramo;

· agua tipo i;

· fosfato monobásico de sodio, pbs, Sigma-Aldrich.

Materiales:

20 tubos de ensayo de 20 cm de largo y 1 cm de diá

metro con tapa;

· 10 pipetas plásticas desechables de 3 ml;

· bolsas de diálisis Cellu-Sep, 12.000-14.000 daltons;

· ltros de pdfe de 0,2 micras;

micropipetas de 10,10 y 5000 microlitros de capacidad.

Equipos:

balanza analítica, marca Mettler Toledo, precisión: ±

0,0001 𝑔;

· vortex mixer, marca Fischer Scienti;

· ultra turrax ,marca ika, modelo T10BS1;

placa de calefacción con agitador analógico y magné-

tico de laboratorio con 5 posiciones, marca ika, mo-

delo rt 5 Power. Puestos de agitación sincronizados

de 0 a 1100 rpm;

ultrasonido puntual, modelo gex 130, potencia 130 W;

· disolutor, marca Colplay con 6 posiciones;

· calorímetro diferencial de barrido, Q2000;

equipo de dispersión de luz dinámica (dls), marca Ho-

riba SZ 1000;

· espectroscopio UV-vis, marca Varian;

microscopio de fuerza atómica, marca Park System,

modelo NX10.

MÉTODOS

Formulación de nanoemulsiones

Las nanoemulsiones se realizaron mezclando primero el

fármaco modelo con el aceite o mezcla de aceites; de esta

manera se determinó la máxima solubilidad del fárma-

co modelo en la fase oleosa, después se procedió a pesar

una cantidad de lecitina y se calentó la mezcla hasta 60°C

con agitación en vortex durante 3 minutos y Ultra Turrax

durante 5 minutos, a la mezcla anterior se le añadió una

cantidad especíca de agua. Finalmente, para disminuir

el tamaño de partícula se agitó la nanoemulsión por ul-

trasonido a 33% de potencia durante 3 minutos.

Caracterización de nanoemulsiones

Para caracterizar las nanoemulsiones se determinó su

pH, conductividad y se utilizó colorante a la grasa y co-

lorante acuoso para determinar si la emulsión es o/w o

w/o. Para determinar la interacción del fármaco con el

aceite se realizaron lecturas en el calorímetro diferen-

cial de barrido (dsc). Además, se midió el tamaño pro-

medio de partícula y la polidispersión en un equipo de

dispersión dinámica de luz (dls) Horiba SZ-100. Con

este mismo equipo se determinó el potencial Z de la na-

noemulsión para determinar su estabilidad mediante la

separación de cargas. También se realizaron observacio-

nes al microscopio y mediciones del tamaño de partícula

mediante un lente acoplado al microscopio; se determi-

nó el tamaño de gota con el microscopio de fuerza ató-

mica (afm), para comparar el tamaño de gota obtenido

por los diferentes métodos de caracterización.

Nanoemulsion de liberación controlada de ibuprofeno con lecitina de soya

Estabilidad de las nanoemulsiones

Para medir la estabilidad de las nanoemulsiones se mi-

dió la altura de separación de fases, su temperatura de

descomposición, también se observaron las nanoemul-

siones en el microscopio después de 1 mes y se realizó la

curva de distribución de tamaños y, nalmente, se cen-

trifugó las nanoemulsiones para observar su estabilidad

y además medir la cantidad de fármaco presente en cada

una de las fases de separación.

Pruebas de liberación controlada de fármaco

Medio de Liberación: Se preparó una solución de fosfato

monobásico de sodio (pbs) 0,2 N y se ajustó con NaOH

hasta un pH de 7,2.

Condiciones Sink: La concentración de ibuprofeno di-

suelto en pbs no debió exceder el 0,04% de ibuprofeno

por cada 100 g de solución de pbs.

La formulación de las nanoemulsiones se realizó varian-

do la cantidad de tensioactivo, agua y aceite, además se

variaron los tipos de aceite y al nal se eligió las formu-

laciones con mejores características sicoquímicas y fue-

ron las que contenían aceite de soya. Todas las mezclas de

aceites se realizaron en una proporción de 50/50. El ibu-

profeno fue previamente solubilizado en el aceite o en las

mezclas de aceites hasta alcanzar su máxima solubilidad.

Se prepararon nanoemulsiones de tipo o/w. En el gráco

de la gura 1 se identican las regiones del triángulo de

Gibbs de las mejores formulaciones (ver Figura 1).

En el diagrama ternario se observa que las formula-

ciones seleccionadas se encuentran en el área izquierda

del triángulo de Gibbs, esta zona se caracteriza porque el

porcentaje de agua es mayor al del aceite y del tensioac-

tivo, además en esta zona se forman emulsiones del tipo

o/w. El fármaco fue disuelto en el aceite previamente a la

formulación de las nanoemulsiones.

resultados y discusión

CARACTERIZACIÓN DE LAS NANOEMULSIONES

Tipo de nanoemulsión

Se determinó que las nanoemulsiones obtenidas eran

o/w, mediante prueba de colorantes.

Calorimetría diferencial de barrido (dsc)

Se utilizó calorimetría de barrido diferencial (dsc) para

determinar la interacción existente entre el fármaco y el

aceite de la emulsión (ver Figura 2).

En los termogramas de la gura 2 se observa el pico de

fusión del ibuprofeno en una matriz de aceite de soya,

se puede ver que el pico no es tan denido como el pico

del ibuprofeno solo y la temperatura de fusión bajó a

71,92°C, esto se debe a su interacción con el aceite, por lo

que baja su punto de fusión según propiedades coligati-

vas. Además, se puede identicar que en ambos casos la

entalpía (ΔH) es positiva, por lo tanto, al fusionarse los

sistemas absorben energía; sin embargo, en el caso del

ibuprofeno micronizado la entalpia es mayor que en el

sistema del aceite con el ibuprofeno, es decir, el fármaco

solo absorbe más energía que el fármaco en la matriz de

aceite de soya.

DISPERSIÓN DE LUZ DINÁMICA (dls)

Polidispersión

Se observó que la polidispersión disminuye al utilizar la

agitación con ultrasonido. Los valores de la polidisper-

sión en ambos casos fueron menores a 0,5, lo que nos

indica que los tamaños de gotas de las formulaciones

tienden a distribuirse alrededor de un valor medio y con

ligera dispersión lo que hace de estas nanoemulsiones

más estables. Se realizó el análisis de varianza de la poli-

dispersión en el equipo dls y señala que las varianzas no

son iguales entre las formulaciones y tampoco son igua-

les al ser agitadas con ultrasonido y sin ultrasonido.

Potencial Z

Los valores promedio del potencial zeta para las na-

noemulsiones fue de entre -48 y -87 mV los cuales son

valores menores a -25 mV, esto nos demuestra que las

nanoemulsiones son estables puesto que las fuerzas de

repulsión son mayores que las de atracción y disminuye

el riesgo de que las gotas se unan y se inicien procesos de

maduración Otswald.

Ensayos de liberación

Los resultados de los ensayos de liberación se describen

en la gura 3, en la cual se comparan los procesos de

difusión acumulativa del principio activo con el tiempo

y se llega a establecer que en comparación con una for-

mulación de ibuprofeno comercial que es de liberación

rápida, las formulaciones de la presente investigación

son de liberación retardada debido a que se llega a por-

centajes de alrededor del 60% luego de alrededor de 16

horas, mientras la forma comercial llega a la liberación

total del fármaco alrededor de las 8 horas (ver Figura 3).

Cinética de liberación

Se determinó la cinética de liberación que siguen las na-

noemulsiones propuestas para establecer si son formas

farmacéuticas de liberación controlada. La formulación

IS2TB tiene una cinética de liberación controlada que si-

Nanoemulsion de liberación controlada de ibuprofeno con lecitina de soya

Figura 1. Diagrama de fases para las nanoemulsiones elaboradas

Figura 3. Comparación de los porcentajes de liberación de las formulaciones preparadas y de las formulaciones comerciales.

Figura 2. Termogramas del ibuprofeno y del fármaco en la matriz de la nanoemulsión

71.21°C

85.12°C

76.42°C

74.88°C

140.8J/g

71.92°C

62.70°C

50.10J/g

76.42°C

74.88°C

140.8J/g

8

6

4

2

HeatFlow(W/g)

30 40 50 60 70 80 90 100

Temperature(°C)

IBUPROFENOmicronizado.001–––––––

IBU+aceite.001–––––––

ExoUp UniversalV4.7ATAInstruments

Nanoemulsion de liberación controlada de ibuprofeno con lecitina de soya

Tabla 1. Valor del factor de correlación R2 para la cinética de liberación

Orden

Cinético/

Formulación

3A20 IH3 IS2TB S+I 8M/G Suspensión

Comercial

Cápsula

blanda

Orden 0 0,8956 0,9342 0,8490 0,7559 0,9189 0,3892 0,2433

Orden 1 0,8012 0,7596 0,7219 0,4886 0,8012 0,3702 0,1834

Orden 2 0,5897 0,4796 0,5268 0,2194 0,4856 0,3489 0,1423

Higuchi 0,9348 0,9403 0,9261 0,8721 0,9648 0,6222 0,4334

Figura 4. Cinética de liberación. Formulación IS2TB

Figuras 5-6. Imágenes de nanoemulsión en microscopio de fuerza atómica

Izquierda: Imagen 2-D Derecha: Imagen 3-D

Nanoemulsion de liberación controlada de ibuprofeno con lecitina de soya

gue el modelo de Higuchi, el coeciente de correlación

obtenido con este modelo cinético fue de 0,9261. La -

gura 4 describe los valores para determinar el tipo de ci-

nética (ver Figura 4).

En la tabla 1 se observa los valores de los coecientes

de correlación comparativos de las diferentes cinéticas y

de las diversas formulaciones en comparación con los de

la cinética de Higuchi lo que corrobora el hecho que to-

das las formulaciones obtenidas son de liberación retar-

dada y la formulación IS2TB es la que mejor se ajusta en

su valor de correlación. Los valores de correlación de las

formulaciones de ibuprofeno comerciales son de rápida

liberación y no siguen una cinética determinada sea de

primero, segundo u orden cero (ver Tabla 1).

Microscopía afm

Se realizó la determinación del tamaño de gota mediante

afm y se obtuvo tamaño de gota promedio de 195,6 nm.

Las guras 5 y 6 describen la topografía de las gotas de la

nanoemulsión IS2TB en plano 2D y 3D, respectivamente

(ver Figuras 5 y 6).

conclusiones

Se elaboraron nanoemulsiones de liberación controlada

con lecitina de soya y con un fármaco lipofílico (ibupro-

feno). Se obtuvieron cinco fórmulas estables 3A20, IH3,

S+I, IS2TB y 8M/G, a las cuales se les realizó los ensa-

yos de liberación para determinar la formulación más

efectiva, es decir, aquélla que liberó la mayor cantidad de

fármaco lipofílico considerando que el ibuprofeno tiene

baja solubilidad en medios acuosos. Se caracterizaron

las nanoemulsiones elaboradas mediante diferentes téc-

nicas. Con los resultados obtenidos se concluye que la

mejor nanoemulsión fue IS2TB, la cual es estable debido

a que el valor del potencial Z es menor a –25 mV. En

cuanto a la polidispersión se determinó que la nanoe-

mulsión seleccionada poseía una polidispersión menor

a 0,5. Además, existe una posible relación o formación

de enlaces débiles entre el fármaco y el vehículo lo que se

determinó mediante el termograma dsc al desplazarse el

punto de fusión del fármaco. En cuanto al afm, la mor-

fología de las gotas de la nanoemulsión es denida por la

capa de lecitina que rodea la misma y le conere fortale-

za mecánica para resistir deformaciones o rupturas y así

evitar procesos de desestabilización o coalescencia. La

formulación que libero mayor cantidad de principio acti-

vo fue la nanoemulsión IS2TB, compuesta por la mezcla

de aceites de soya/girasol en una proporción de 50/50;

esta formulación contenía una cantidad de ibuprofeno

de 0,28% y fue estable incluso después de 3 meses de pre-

parada, esta formulación presentó una cinética de libera-

ción controlada del modelo de Higuchi con el valor más

alto de correlación de 0,9261.

conflicto de intereses

Los autores declaran de manera explícita, no tener con-

ictos de intereses que pudieren haber sesgado los resul-

tados incluidos en el manuscrito.

agradecimientos y patrocinio

A los técnicos docentes y autoridades de la Facultad de

Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecua-

dor por dar las facilidades de uso de las instalaciones e

insumos para llevar a cabo este trabajo.

referencias

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